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(6)【燕窝是什么】综述燕窝酸/唾液酸在人体的分布及其生理作用

燕窝古今文献 2018-10-22 71 次浏览 0 条评论

唾液酸是广泛存在于生物系统中的一类天然糖类化合物,最早是由Blix[1]从牛下颌唾液腺粘蛋白中分离得到的,所以命名为唾液酸。它是指一系列含9个碳原子的羧基化单糖酰化衍生物的统称, 其系统命名为5-氨基- 3, 5-二脱氧- D-甘油- D-半乳壬酮糖,共有

50余种[2],广泛存在于生物体内细胞膜糖蛋白和脂蛋白中,并在生命体许多重要过程中发挥着重要的作用,如参与细胞识别、生存、繁衍、生物膜流动、细胞内吞作用[3],它的存在多与感染[4]、肿瘤[5]、冠心病[6]等不利人类健康的疾患相关联,而回归到与健康人群的研究,唾液酸作为一种新型的脑营养素已经成为目前的研究热点。

唾液酸多数情况下很少以游离形式存在,而多是以糖复合物的形式存在于动物细胞表面,如多聚唾液酸(poly sialie aeid , psA)就是其中的一种[7],多聚唾液酸参与神经细胞粘附、迁移、神经突生长、神经元分化、神经元导向、突触形成等功能[8, 9]。在大部分哺乳动物的中枢神经系统尤其是大脑灰质中,唾液酸的含量是相当高的[10]。并且外源性唾液酸的供给可以提高动物大脑中神经节苷酯的浓度[11, 12],增进动物的学习能力,尤其是认知水平,所以说唾液酸是神经系统发育的重要营养素。而对于神经系统的营养发育来说,营养和生长因子在胎儿期和出生早期生命的大脑发育中起着重要的调节作用[13],某些营养因子对脑发育的影响要大于其它的系统[14, 15],因此针对胎儿期和婴儿早期,了解唾液酸对神经系统的作用以及孕母及乳母体内唾液酸的分布情况尤为重要。

一、唾液酸在自然界存在的多样性

唾液酸的化学结构及其主要存在形式

唾液酸根据5位碳上连接基团的不同可分为四类: N-乙酰神经氨酸( NeuA cN eu5A cNANA ) ,N-  羟乙酰神经氨酸( NeuGc, NANG N eu5G c),  去氨基神经氨酸( KDN )  和神经氨酸( Neu ), 前两种为主要形式[16]。在人类的体液中包括乳汁,唾液酸的表现形式主要为N-乙酰神经氨酸N-acetylneuraminic acids, Neu5ACA,并且从原始的脊椎动物发展到现在人类,这是一个物种基因长期进化的过程[17]。当N- 乙酰基被羟基化之后生成Neu5Gc,在除了人类以外的哺乳动物细胞,如马、狗的血清和大猩猩等动物体内普遍存在N-羟乙酰神经氨酸(N-glycolyl ne祌aminic acid,

截图01.jpgNeu5Gc)(图B,唾液酸分子多个位点的基团可被其他基团取代,如果C5的氨基被羟基取代,转化为KDNKDN在低等脊椎动物中广泛存在,如在鲑鱼的卵中,唾液酸主要以 2-酮基-3-脱氧九酮糖酸(2-keto-3-deoxy-nonulosonic acid, KDN)C的形式存在。

A B

截图02.jpg 

C

1.1 Neu5AcNeu5Gc KDN 的结构

Figure 1.1 The structures of Neu5Ac, Neu5Gc and KDN

 

Neu5GC在人类的缺失是人类适应环境长期进化的结果

可以十分肯定的是唾液酸在人类存在的主要形式是Neu5Ac,Neu5GC在棘皮动物、鱼和大多数哺乳动物中被广泛合成, 但在许多鸟类、爬行动物和两栖动物, 特别是人类中却没有[18],这可能是由于健康人体组织中编码胞苷酸乙酰神经氨酸(Cytidine monophosphospate N-acetylneuraminic acid, CMP-NeuAc)羟化酶的基因活性受到抑制

[17,  19]。。在原始人进化过程中,Hayakawa等认为正是病毒引起Neu5GC羟化酶基因的钝化导致了Neu5GC表达的缺失, 这可能是由于受到病原体调节选择的影响[20],这种表达可能使免疫系统具有更高的适应性,从而可能增强了动物在与持续变化的环境抗原之间竞争中生存的机会, 有助于其更好地适应更加独立的生活或者成为新的顶端生物的征服者[17, 21],总之,Neu5GC在人类的缺失是人类适应环境长期进化的结果。

3、 人类高度表达Neu5GCKDN的组织

尽管Neu5GC在人类是缺失的,但研究表明在疾病状态下人体的某些器官及其组织中也有唾液酸Neu5GCKDN的表达。高表达的唾液酸Neu5GC与人类的肿瘤是相关的[22, 23]KDN也可能作为人类某些肿瘤的一种敏感标志物[24]。在健康人体胚胎红细胞膜和卵巢癌组织中也有高度表达[25],唾液酸GC在胎儿组织的血管内皮细胞上的活性很强[16]KDN也主要存在于胎儿类红细胞中[26]

 

二、唾液酸对神经系统及认知功能的影响

1.唾液酸以结合物的形式参与神经细胞的代谢

出生后早期正是神经突触细胞数量和密度快速增长的时间,而唾液酸恰恰参与了神经细胞的粘附[27],突触的迁移和突触的可塑性及形成[9, 28]。唾液酸主要以结合的形式存在,而上述谈到的大部分作用往往是通过唾液酸的结合物来实现的。

多聚唾液酸-神经细胞黏附分子(PSA-NCAM)的作用

神经节苷脂也是这样的一类唾液酸结合物,它是一组含有唾液酸的鞘糖脂[39], 分子由疏水的神经酰胺和亲水的含唾液酸的寡糖链组成, 广泛分布于脊椎动物各组织的细胞膜上, 其中以神经系统含量最为丰富。而神经节苷脂与髓鞘相关糖蛋白(位于髓鞘最内层被包裹的组织)绑定在神经细胞的轴突上,以最佳的状态确保轴突-髓鞘细胞之间的相互作用,加强轴突-髓鞘长期的稳定性,抑制轴突损伤后的过度再生[40], 这样非常有利于神经细胞之间信息的传递。而去除掉唾液酸的神经细胞却表现为其完整性的破坏、密度的减少和小神经胶质细胞形态的改变等等[41]。

唾液酸在海马中的表达及其与认知的关系

大脑海马区是学习、记忆和认知发育最主要的区域,海马神经元的早期损伤会产生远期的学习和记忆功能损害[42],长时程增强效应(LTP)的部位也是齿状回和海马CA1区[43]。长期观察正是海马、基底神经节、小脑和大脑感觉神经的合作导致了人类的认知、意识、智力和创造力的产生[44]。最有说服力的证据是通过质谱成像技术观察到了海马细胞层存在高水平的神经节苷脂[45], PSA-NCAM被发现作为维持神经的可塑性而在海马、丘脑、杏仁体和嗅球中大量存在 [46, 47] , 它 可 以 通 过抑 制GluN2B-Ras-GRF1-p38MAPK信号通路的传导来调节海马突触神经的可塑性[48],它在海马组织中的大量表达与认知过程有紧密的联系[49]。多唾液酸-神经细胞粘附分子在成年动物中枢神经系统中含量很少, 但在海马齿状回颗粒细胞层的最深部表达较多, 这里是颗粒细胞最先生成的部位, 大约一半表达多唾液酸-神经细胞粘附分子的细胞具有新生颗粒细胞的特性,  而另一半细胞也呈现不成熟细胞的特点,  表明PSA-NCAM与海马神经元的生成和发育有关,并且多唾液酸表达不成熟的神经元细胞有助于成年人海马区神经细胞的早期发生,如细胞增殖、分化、凋亡和迁移等[50, 51],同样用质谱分析法得到唾液酸的另一类结合物——神经节苷脂存在浓度最大的区域也是海马区域[47, 52]。

 

综上所述,说明唾液酸在突触的生长、稳定和损伤修复中所起到的重要作用性, 更加论证了唾液酸及其结合物对神经系统尤其是与认知功能有紧密关系的海马功能有明确的促进作用。

动物和人类实验进一步证实唾液酸的神经营养作用

动物实验分为两个阶段,第一个阶段即动物现阶段唾液酸的摄入对神 经系统发育的影响,第二个阶段为孕母或乳母唾液酸的营养对子代神经系统发育的影响。

 

食用了含有高剂量的唾液酸配方奶粉后的小猪其学习和记忆能力明显高于食用普通配方奶粉的小猪[12, 53],小鼠幼仔在唾液酸营养摄入量不足的情况下,认知和行为都出现了障碍,而在唾液酸被补充充足的情况下,走迷宫水平即认知能力明显提高[11,

54],也有学者认为生后早期的唾液酸营养摄入可以为以后长期的认知发育都起到奠基

的作用,如新生儿幼鼠食用含高浓度唾液酸乳类后,其空间记忆和识别能力明显提高, 并且在幼鼠以后的生长发育中可以发挥长期的促进作用[55]Florian[56]通过给小鼠背部海马注射外源性的多聚唾液酸,发现小鼠的长期记忆能力有所提高,推断大脑背部海马的CA3特定区域与哺乳动物的空间记忆整合功能有关大脑海马区是学习、记忆和认知发育最主要的区域。

第二个阶段为母亲唾液酸水平对子代神经系统发育的影响,如在对怀孕和哺乳的小鼠的研究中发现,每日摄入高浓度的含唾液酸和鞘磷脂的奶类食物后,子代小鼠的大脑重量和脑组织中的神经节苷脂的浓度在生后早期明显大于对照组[57]

在对人类的研究中,Dida通过双盲的研究证实,给0-6个月婴儿补充高唾液酸的奶粉会增加血清中神经节苷脂的含量,并能促进认知能力如手眼协调、表现能力的发展[58]三、妊娠妇女血清及羊水唾液酸水平的变化

1.正常妊娠妇女体内唾液酸的改变

以往资料显示对于妊娠妇女血清唾液酸的研究结果并不是很一致,Sydow认为妊娠妇女血清唾液酸水平与非妊娠妇女相比并无明显变化[59],而有学者得出正常妊娠妇女血清唾液酸水平要明显高于非妊娠妇女血清唾液酸[60, 61],结果的不一致性很可能是由于人口学的差异性或是实验室方法的不同造成的,但多数研究结果还是认为健康妊娠妇女血清唾液酸水平要高于非妊娠妇女[62, 63],并有显著性差异。

妊娠本身可以看作是子宫内发生的一个成功的同种异体的移植过程,需要免疫系统参与。在妊娠 4-5 周的母亲外周血细胞中的 IL-8 比非妊娠母亲的要高出数倍[64]妊娠早期的免疫细胞可以促使非免疫组织如子宫内膜的分化和功能成熟,以便促使胚胎着床。唾液酸可以识别并粘附于免疫球蛋白的超级家族上,被造血系统的细胞所表达,如 CD22 CD33,参与先天免疫应答[65],并出现急性期糖蛋白的升高,即血清唾液酸的升高[61]。这种免疫系统的改变也可以保护胎儿免受外来抗原物质包括母体免疫反应的伤害这都说明妊娠时免疫系统的变化需要唾液酸的参与。

早产与足月分娩胎儿的母亲,她们末梢血液淋巴细胞中的唾液酸数量是不同的,

 

早产胎儿的母亲血液淋巴细胞中的唾液酸数量要明显高于足月分娩胎儿母亲的唾液酸数量[66]。因为早产的原因往往是感染和胎膜早破,母体动用了先天性免疫机制促使免疫因子如白介素的上调,故羊水中可见高浓度白介素和肿瘤坏死因子等炎性标志物

[67],这些免疫物质也可以提高新生儿对微生物诱导的免疫激活的耐受性[68]。以上的

研究都可以说明在正常妊娠的状态下,母体唾液酸水平的升高是机体保护性免疫的一种反应。

2.不同妊娠阶段及脐带血清唾液酸的变化

健康妊娠妇女的血清唾液酸浓度随着妊娠周数的增加而出现明显的增高[69],并保持这种唾液酸浓度的水平直到产后 12 周[60];Orczyk-Pawiłowicz 等[70]妊娠妇女的羊水中也有相似的发现,在母亲不同的妊娠期,羊水中的酸性糖蛋白和唾液酸糖苷聚糖的类型比例也不相同,妊娠 35 周-37 周羊水中的 α2,3 sialic acid 和 α2,6 sialic acid 要比妊娠 13 周-20 周羊水中的水平要高,并且过期妊娠和围产期的上述指标有显著性差异,这些变化都与整个妊娠期母体的雌三醇水平增高有关系,在妊娠最后的 4-6 周达到高峰,分娩时又降低,并且同样的女性在分娩后的唾液酸水平要比妊娠时明显降低

[71, 72]。妊娠期唾液酸水平的升高与胎盘中唾液酸转移酶活性的增强和胎儿生长发育时

对唾液酸需求的增加有关系[73-75]的。因为胎儿没有自身合成唾液酸的能力[2],国外学者 Briese 等[76]测定了妊娠妇女 28 周至 42 周的血清、胎盘和脐带血中唾液酸的浓度, 表明唾液酸大部分在母体合成,在妊娠 3 个月时通过胎盘提供给胎儿的生长发育,并在以后的宫内发育中只有通过母体的运输,才能增加胎儿唾液酸的水平。

3.疾病状态下妊娠妇女唾液酸的变化

唾液酸作为炎性标志物存在于机体,研究表明,其妊娠期有糖尿病的孕母,其在若干年后血清唾液酸水平比无妊娠期糖尿病的妇女要高,唾液酸已经成为预测妊娠后

型糖尿病或代谢综合症的发生标志物[77]。不仅妊娠糖尿病妇女血清唾液酸升高,而且糖耐量异常并无糖尿病的妊娠妇女其血清唾液酸也要升高[78],但是妊娠高血压和先兆子痫的孕母其血清唾液酸不一定高于正常[79]。

4.唾液酸具有对胎儿成熟度监测的意义

研究报道[71]随着妊娠胎龄的增大,羊水中的唾液酸水平也逐渐升高,说明羊水中的唾液酸水平可以反应胎儿的成熟度,并可以成为监测妊娠进展的一个很好的实验室指标[79]。

 

四、乳母乳汁唾液酸的分布变化及其影响因素

 

1.母乳中唾液酸的动态变化

在猝死综合症死亡的婴儿脑组织内发现母乳喂养婴儿前额叶大脑皮层唾液酸含量显著高于配方奶喂养的婴儿[80],实验室研究证实人类母乳中唾液酸的含量非常高, 远远高于配方奶及牛乳[81, 82]。在整个哺乳期中,母乳中的唾液酸浓度呈一个动态的变化趋势, 足月产乳母初乳( 婴儿出生后 1~6 天的乳汁) 中总唾液酸含量大约为2000mg/L,随着泌乳期的延长,母乳中的唾液酸含量逐渐降低,产后 10 周左右(成熟乳)唾液酸含量降到 200-300mg/L[8183]。这个动态的变化是自然发生的,所以不是任何配方乳品所能模拟的。

2.影响乳汁唾液酸变化的因素

外源性摄入唾液酸的代谢过程

有关唾液酸消化和吸收机制鲜为人知,目前的最新研究数据只停留在哺乳动物身上。被吸收的唾液酸即释放或被细胞内的唾液酸酶所水解,再被转运至胞液中,在细胞核中被激活后,转换成胞苷酸唾液酸(Cytidinemonophosphospate-Sialic acid, CMP-SA),在高尔基体中形成配糖体[21]。从代谢的时间来看,因为不同类型的唾液酸有不同的途径,因此代谢时间也会有所差异,胞内的Neu-5GCNeu-5ACSA生物合成酶没有区别,但是代谢途径大相径庭。在模仿人体的基本条件的小鼠中进行实验得到,如果小鼠机体摄入的是游离的Neu-5GC,它可以快速进入血液循环进入并通过尿液排泄,在肠道和肝脏中保留的量几乎没有,但如果小鼠摄入的是与糖蛋白结合的唾液酸,它的代谢途径会比较特殊,可以在肠道、肝脏和血液中大量稳定存在数个小时,48小时后才会在尿中发现其代谢产物[84],从而推测与糖蛋白结合的唾液酸很有可能是人体组织中唾液酸积累的食物来源。

 

唾液酸的合成机制

包括人类在内的所有哺乳动物都有能力利用体内组织中的果糖、乙酰氨基葡萄糖或谷氨酰胺为基本原料,经过一系列复杂的反应合成唾液酸[85]。所以唾液酸在胞浆内的生物合成是在细胞核内始于葡萄糖,  它们被一个特殊的载体转运进入高尔基体并在高尔基网内被转移到糖复合物上, 接着唾液酸化的糖复合物通过液泡转移到浆膜, 最后转换成UDP- N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰甘露糖胺- 6-磷酸[86]UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-2-异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶(UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase,GNE)是启动UDP-N-乙酰氨基葡萄糖转化为N-乙酰甘露糖胺的关键酶,也是调节唾液酸生物合成的关键酶。去磷酸化后, 游离的单糖被核内的CMP糖苷活化,CMP- Neu5A c在胞浆内被CMP- N eu5A c羟化酶修饰为CMPNeu5Gc,而其他的修饰如不同的O-乙酰化和O- 甲基化则发生在高尔基体部分[87]

因此体内唾液酸其一是外源性食物供给,其二是自身借助体内的糖原合成。在对小鼠等哺乳动物的研究中发现GNEmRNA的表达在肝脏中是最高的,其次为肺脏和肾脏[88],也就是说肝脏应该是合成唾液酸的主要器官。

唾液酸的合成与外界对其需求有关

唾液酸的合成主要是在肝脏进行的[17, 89]UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase,

GNE 是启动 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖转化为 N-乙酰甘露糖胺的关键酶,也是调节唾液酸生物合成的关键酶[89, 90],而新生小鼠的肝功能还不完善[91],合成唾液酸的能力较弱,因此需要摄入外源性的唾液酸来满足其正常的生长发育需求。随着年龄的增长, 肝功能逐渐完善,其自身合成唾液酸的能力也随着年龄的增长而增强,对外源性唾液酸需求的降低会导致乳母乳汁唾液酸的降低。

3.母乳中唾液酸的存在分布形式

母乳中的唾液酸大多是以结合状态存在的[81, 82],大约有 73.8%以低聚糖结合的形式存在,23.4%与糖蛋白结合,其余 2.8%处于游离状态[81, 83]。而在配方奶中,唾液酸主要是与蛋白质结合的,大约占 70.0% ,这与母乳中低聚糖的含量明显高于牛乳有关[92]。正是由于低聚糖的水平高于配方乳,导致了母乳中的营养是配方牛乳所不能比拟的,且对于婴儿来说母乳是最好的食物[93, 94],它含有独一无二的营养成分,由于其独特的免疫功能[95, 96],它的抗感染能力是其它配方乳所不能比拟的[97];更重要的是, 它可以比配方奶粉更能促进早产儿及婴幼儿的体格智能发育[98, 99],所以研究母亲乳汁中唾液酸的分布情况以及对子代智能发育的影响是至关重要的。

综上所述,唾液酸是一种新型的大脑营养素,它以不同的分子结构和各种化合物结合形式在自然界存在,无论是人类特有的表观还是动物界的存在形态,都是生物基因长期进化的结果。唾液酸能够促进突触的生长、稳定和损伤修复,因为在海马中有很高的表达,对神经系统尤其是与认知功能有紧密关系的海马有明确的促进作用。唾液酸在孕母体内的水平随着妊娠周数的延长而有所升高,一方面被认为是唾液酸参与的免疫功能改变,为了保护胎儿免受外来抗原物质,另一方面被认为是为了满足不断

 

增长的胎儿生长发育的需求。唾液酸在乳母的乳汁中是以低聚糖结合为主要存在形式,并且随着哺乳期时间的延长,乳汁唾液酸浓度有所下降,与婴儿合成唾液酸能力逐渐增强有关。总之,上述研究只是唾液酸的冰山一角,作为新型的脑营养素,唾液酸还有很多值得我们去探讨和发掘的价值。更多关于天然燕窝的知识您还可以返回首页找寻,谢谢大家。


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